Ácido betulínico aplicado sobre a pele de camundongos com lesões psoriasiformes induzidas por imiquimode: efeitos locais, biossinalização e efeitos potencialmente adversos
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Data
2020
Tipo de documento
Tese
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Área do conhecimento
Ciências da Saúde
Modalidade de acesso
Acesso aberto
Editora
Autores
Fernandes, Flávia de Souza
Orientador
Kviecinski, Maicon Roberto
Coorientador
Horewicz, Verônica Vargas
Resumo
Introduction: Psoriatic patients discontinue oral or injectable treatments alleging efficacy and safety problems. Betulinic acid (AB) forms supramolecular aggregates by spontaneous self-assembly in a hydroalcoholic vehicle, which can potentially be deposited on psoriasiform lesions of the animals' skin from which it could be released, having a systemic reach and exhibiting a broad spectrum of assets, including for cases moderate and severe psoriasis. The aim of this study was to evaluate the efficacy, safety and mechanism of action of AB applied on the skin of mice with psoriasiform lesions induced by imiquimod. Methodology: Every 24 h (5 days), imiquimod was applied to the shaved back of the mice (except in the untreated group); 2 h later, the vehicle (10% aqueous glycerol solution) (100 µL), 0.05 mg / ml clobetasol or 0.5 mg / ml AB were administered by the same route. The severity index by area of psoriasis (PASI), body weight, water / feed consumption and walking (n = 12 / group) were evaluated. The time for complete cleaning of the skin (CSC) was evaluated (n = 6 / group) and AB caused its greatest reduction (up to 40%). In six other mice / group, the skin was quantified: epidermal acanthosis and the number of lymphocytes and granulocytes in the dermal papillae. In addition, phosphorylation of Akt and ERK. In the blood, TNF, IL-17A, IFNγ, IL-10, TGFβ and toxicity indicators were evaluated. Results: AB and clobetasol reduced PASI (p <0.001) and acanthosis (up to 3 times), normalizing immunocyte infiltration and TNF concentration, reducing IL-17A (≅ 50%) (both, p = 0.01 ), p-Akt (p <0.01 and 0.05, respectively) and p-ERK2 (p <0.001 and 0.05, respectively). Only AB normalized the INFγ concentration and was the only one capable of inhibiting p-ERK1 (p <0.001), without intensifying the toxicity of imiquimod. Conclusion: The data suggest that AB can be considered a candidate molecule for the development of a new treatment for psoriasis applied to the skin.
Introdução: Pacientes psoriáticos descontinuam os tratamentos orais ou injetáveis alegando problemas de eficácia e segurança. O ácido betulínico (AB) forma agregados supramoleculares por automontagem espontânea em veículo hidroalcoólico, que podem potencialmente depositar-se sobre as lesões psoriasiformes da pele dos animais de onde poderia ser liberado, tendo alcance sistêmico e exibindo amplo espectro de ativo, inclusive para os casos moderados e severos de psoríase. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia, segurança e mecanismo de ação de AB aplicado sobre a pele de camundongos com lesões psoriasiformes induzidas por imiquimode. Metodologia: A cada 24 h (5 dias), imiquimode era aplicado no dorso depilado dos camundongos (exceto no grupo não tratado); 2 h depois, o veículo (solução aquosa de glicerol a 10%) (100 µL), 0,05 mg/mL de clobetasol ou 0,5 mg/mL de AB eram administrados pela mesma via. Foram avaliados o índice de gravidade por área da psoríase (PASI), peso corporal, consumo de água/ração e deambulação (n = 12/grupo). O tempo para completa limpeza da pele (CSC) foi avaliado (n = 6/grupo) e AB causou sua maior redução (até 40%). Em outros seis camundongos/grupo foram quantificados na pele: acantose epidérmica e o número de linfócitos e granulócitos nas papilas dérmicas. Além disso, fosforilação da Akt e ERK. No sangue foram avaliados: concentração de TNF, IL-17A, IFNγ, IL-10, TGFβ e indicadores de toxicidade. Resultados: AB e clobetasol reduziram o PASI (p < 0,001) e a acantose (até 3 vezes), normalizando a infiltração de imunócitos e a concentração de TNF, reduzindo IL-17A ( ≅ 50%) (ambos, p = 0,01), p-Akt (p < 0,01 e 0,05, respectivamente) e p-ERK2 (p < 0,001 e 0,05, respectivamente). Apenas o AB normalizou a concentração de INFγ e foi o único capaz de inibir p-ERK1 (p < 0,001), sem intensificar a toxicidade do imiquimode. Conclusão: Os dados sugerem que AB pode ser considerado uma molécula candidata para o desenvolvimento de um novo tratamento para psoríase aplicado sobre a pele.
Introdução: Pacientes psoriáticos descontinuam os tratamentos orais ou injetáveis alegando problemas de eficácia e segurança. O ácido betulínico (AB) forma agregados supramoleculares por automontagem espontânea em veículo hidroalcoólico, que podem potencialmente depositar-se sobre as lesões psoriasiformes da pele dos animais de onde poderia ser liberado, tendo alcance sistêmico e exibindo amplo espectro de ativo, inclusive para os casos moderados e severos de psoríase. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia, segurança e mecanismo de ação de AB aplicado sobre a pele de camundongos com lesões psoriasiformes induzidas por imiquimode. Metodologia: A cada 24 h (5 dias), imiquimode era aplicado no dorso depilado dos camundongos (exceto no grupo não tratado); 2 h depois, o veículo (solução aquosa de glicerol a 10%) (100 µL), 0,05 mg/mL de clobetasol ou 0,5 mg/mL de AB eram administrados pela mesma via. Foram avaliados o índice de gravidade por área da psoríase (PASI), peso corporal, consumo de água/ração e deambulação (n = 12/grupo). O tempo para completa limpeza da pele (CSC) foi avaliado (n = 6/grupo) e AB causou sua maior redução (até 40%). Em outros seis camundongos/grupo foram quantificados na pele: acantose epidérmica e o número de linfócitos e granulócitos nas papilas dérmicas. Além disso, fosforilação da Akt e ERK. No sangue foram avaliados: concentração de TNF, IL-17A, IFNγ, IL-10, TGFβ e indicadores de toxicidade. Resultados: AB e clobetasol reduziram o PASI (p < 0,001) e a acantose (até 3 vezes), normalizando a infiltração de imunócitos e a concentração de TNF, reduzindo IL-17A ( ≅ 50%) (ambos, p = 0,01), p-Akt (p < 0,01 e 0,05, respectivamente) e p-ERK2 (p < 0,001 e 0,05, respectivamente). Apenas o AB normalizou a concentração de INFγ e foi o único capaz de inibir p-ERK1 (p < 0,001), sem intensificar a toxicidade do imiquimode. Conclusão: Os dados sugerem que AB pode ser considerado uma molécula candidata para o desenvolvimento de um novo tratamento para psoríase aplicado sobre a pele.
Palavras-chave
Ácido betulínico, Lesões psoriasiformes, Tratamento sobre a pele, Eficácia e segurança, Mecanismo de ação